Nöropatik ağrıda ilaç tedavisi

 

 

 

 

Nöropatik ağrısı olan çoğu hastada görülen rahatsızlık, ilaç tedavisi denemesi gerektirmektedir. Tatmin edici sonuçlar için kanıtlar sınırlıdır, bu yüzden herhangi bir denemenin olası yararları ve yan etkileri açısından hastalar tam olarak bilgilendirilmelidir. Nöropatik ağrıyı tedavi etmek için kullanılan ana ilaçlar antidepresanlar, antikonvülsanlar ve opioidlerdir. Kronik, ağır ve hareketi sınırlayan nöropatik ağrısı olan hastalarda multidisipliner ağrı kliniği tarafından tedavi yaklaşımı düşünülmelidir.

 

Periferik veya santral sinir sistemindeki primer bir lezyona veya fonksiyon bozukluğundan kaynaklanan veya buna bağlı olarak ortaya çıkan ağrı, nöropatik ağrı olarak tanımlanır. Amputasyon sonrası hastalarda görülen fantom ekstremite ağrısı buna bir örnektir, fakat pek çok olası neden bulunmaktadır (Tablo 1). Ağrı spontan, uyarıyla tetiklenen veya ikisinin birleşimi olabilir. Yaralanma sonrası görülen nosiseptif ağrı gibi, ağrının diğer  tiplerinden genellikle farklı özellikler taşımaktadır.

Nöropatik ağrıda santralnöronlar duyarlılaşmıştır, bu nedenle kendiliğinden veya anormal olarak uyarı çıkarırler.Eğer bu duyarlanma sürerse, ağrı kronik hale gelir ve sıklıkla tedavi etmek zordur.

Klinik değerlendirme

Doktorlar ağrının yerini belirleme, geçici olup olmaması, niteliği, şiddeti ve ağrıyı arttıran veya azaltan nedenleri öğrenmek için spontan oluşan ağrı öyküsü almaya alışkındır. Nöropatik ağrıda bu yaklaşım diğer maddeleri de içermelidir:

  • Bilişsel (korku, sakınma gibi ağrının psikolojik belirteçleri)
  • Duygusal (örneğin; anksiyete, depresyon, hayal kırıklığı, öfke, moral bozukluğu)
  • İşlevsel (örneğin; ağrının aktivite ve hayat kalitesi üzerindeki etkisi)

Nosiseptif ve nöropatik ağrı arasındaki tanımlayıcılarda önemli çakışmalar vardır. Bazı hastalarda nosiseptif ve nöropatik ağrı bulunabilir. Nöropatik kaynak için ipuçları; ağrının sürekli olması (hareket ile tetiklenen ağrıya zıt olarak), yanıcı ve keskin nitelikte olmasıdır. Anatomik olarak tanımlanan bölgede uyuşma, hissizlik, karıncalanma gibi semptomlar da (non-noxious afferent nöronların uyarılmasından kaynaklanırlar) görülür.

Değerlendirme sırasındaki önemli noktalar; genelde santral sensitizasyonu göstermekte olan uyarı ile tetiklenen ağrı (kutuya bakınız) açısından hastanın muayene edilmesi, ve tanımlanan anatomik bölgede özellikle sıcak-soğuk duyusu olmak üzere duyu kaybı açısından rutin nörolojik muayene yapılmasıdır. En çok kafa karıştıran; uyarı ile tetiklenen ağrının, uyarının yapıldığı bölgenin anatomik sınırlarının dışına yayılmasıdır. Bu durum, santral sensitizasyonun anatomik sınırlar ile ilgisiz olması nedeniyle ortaya çıkar.

  

 

Tablo 1

Nöropatik ağrının sık görülen nedenleri

Periferik

Santral

Travma

Künt travma (%5)

Radikülopati

İyatrojenik (cerrahi)

İskemi

Tuzak (entrapment)

Polinöropati

Herediter

Metabolik (diabet %11)

Toksik

İmmün

Enfeksiyonlar

Paraneoplastik

Nutrisyonel

Stump ve fantom ağrısı

Postherpetik nevralji

Nevraljiler

Trigeminal

Glossofaringeal

Oksipital

Neoplastik

Tümör invazyonu

Radyasyon

Cerrahi

Kemoterapi

 

İnme (%8)

 

 

 

Multipl Skleroz (%58)

Spinal kord yaralanması ((%50)

Siringomyeli/bulbia (%75)

Yüzdeler, nöropatik ağrısı olanlarda her durum için bildirilen oranları göstermektedir. Örneğin, diabeti olan hastaların %11’inde nöropatik ağrı bulunmaktadır.

 

Nöropatik ağrıda duyusal bozukluklar1

Hipoestezi – dokunma duyusunda azalma

Hipoaljezi – ağrılı uyaran yanıtında azalma

Parestezi – karıncalanma hissi

Hiperaljezi – ağrılı uyaran yanıtında artma

Allodini – normalde ağrı oluşturmayan uyarana bağlı olan ağrı

Hiperpati – uyarana karşı anormal olarak ağrılı tepki verilmesi, özellikle tekrarlayan uyaranlarda, ek olarak eşik değer artışı. (genelde patlayıcı olan bu tepki, uyaranın sonlanmasından sonra devam eden ağrı ile ilişkilidir.)

Disestezi – hoş olmayan anormal his, spontan veya uyarıyla olabilir.

 

Nöropatik ağrının sorgulanması her sendrom için şüphelenilen neden bağlı olarak değişkenlik gösterir.Her vakada bir neden araştırılmalıdır, bu nedenin tedavisi semptomların hafiflemesine katkıda bulunabilir ve durumun ilerlemesini geciktirebilir. Örneğin, proteze bağlı irritasyon, hastanın amputasyon sonrasındaki ağrısına katkıda bulunabilir.

Nöropatik ağrı mekanizmaları

Periferik ve santral nöropatik ağrı sendromlarının her ikisi de, normalde zararlı uyarıların iletilmesi ile ilgili olan santral yolaklardaki nöronların duyarlanmasına bağlıdır. Bu yolaklar; spinal kordun arka boynuzu, spinotalamik yol (somatik yapılar için) ve arka kolon (iç organlar için), talamus ve sensorimotor, limbik, prefrontal ve insuler kortekstir.

Nöronların sensitizasyonu;  zemin aktivitesinde artış, aktivasyon için gerek eşik değerin düşük olması (örneğin zararsız uyarı ile olan), reseptör sahalarının dağılımı (vücudun geniş bölgelerinden gelen,  uzamsal olarak farklı nöronların ateşlenmesindeki artış ağrının bilinçli algılanmasını temsil etmektedir) ile karakterizedir. Sensitizasyon, aksonal sodyum kanallarının aktivasyonuna bağlı olan ve sürekli aktif olan aferent inputtan (periferik veya santral) kaynaklanan uyarıya ek olarak kısmi denervasyon ile ilişkilidir. Tam deaferentasyon varlığında ağrı nadir olmakla birlikte en çok korkulandır, çünkü tedaviye yanıtsızdır.

Nosiseptif nöronların duyarlanması; substance P, exitatuar nörotransmitterler ve adenozin trifosfatın voltaj bağımlı kalsiyum kanalları aracılığıyla rol oynadığı exitatuar yollardaki aktivite artışına ya da gama-aminobütirik asit (GABA) ve glisin aracılığıyla olan inhibitör yollardaki aktivitenin azalmasına bağlıdır.

Tedavi edilmesi en güç olan kronik nöropatik ağrı sendromları nöronların geri dönüşümsüz kaybına bağlı olandır. Bu kayıp çoğunlukla nöronlardaki intrinsik kalsiyum aracılı sistemler ile başlatılan apoptozis ile veya ekstrinsik inflamatuar süreçler ile olmaktadır. Bu, sinir sistemi içinde (geri dönüşümsüz) bir hastalık olarak  kronik ağrı kavramına yol açmaktadır.

Bunun anlamı şudur; nöropatik ağrı gelişimi süresince kronikleşmesini önlemek için erkenden tedavi edilmelidir.

Tedavi

İlaç-dışı tedaviler hastanın ağrısını kontrol etmeye yardımcı olabilir. Multidisipliner bir yaklaşıma ihtiyaç vardır.

Mevcut ilaç tedavileri aksonal fonksiyonu baskılayarak (örneğin sodyum kanal blokajı) veya nörotransmisyonu etkileyerek (eksitatör ve inhibitör nörotransmitterlerin ve düzenleyicilerin blokajı) bilince ulaşan nöronal inputu azaltmaya odaklanmıştır. Bu süreçleri oluşturan biyolojinin daha iyi anlaşılması ile gelecek birkaç yıl içinde bu yaklaşım büyük oranda değişecektir.

Nöropatik ağrı için mevcut olan tedavileri destekleyen deneyler oldukça azdır. Büyük çalışmalar baskın olarak diabetik nöropati veya postherpetik nevraljiden kaynaklanan ağrısı bulunan hastalarda uygulanmıştır. Bu çalışmaların sonuçları diğer nöropatik ağrı durumları için tahminler sağladı. Başarılı bir sonucun hastaların %50’sinde ağrının %50’sini azaltmak olduğunu düşünen varsa, nöropatik ağrı için çok etkili tedavilere sahip olmamız için daha çok yol almamız gerektiğinin farkında olmak zor değildir.

Ne yazık ki, deneylerin maliyeti yüksektir ve genellikle yalnızca ilaç firmaları tarafından yapılmaktadır. Bu durum, ilaç kombinasyonları deneyleri ile “birebir” deney olasılığını kısıtlamaktadır.2  Bunun anlamı, bu yönteme ait eleştirilere rağmen, ilaçlar ve ilaç sınıfları arasındaki karşılaştırma, tedavi edilmesi gereken sayı ile zarar verecek olan sayının  değerlendirilmesine dayanmalıdır. Genelde bu karşılaştırmalar, antikonvülsanlar ve opioidlere karşılık antidepresanları desteklemektedir.3

Nöropatik ağrının sürekli bir şikayet olması muhtemeldir. Bu yüzden erişkin hastada bir tedavi deneyi planlanabilir. Kabul edilen deneme süreci öncesinde ve sonrasında hasta ile aynı fikirde olarak  ağrı, aktivite, ruhsal durum ve yan etki ölçüsünün seçilmesi için yeterli önem verilmelidir. Belli zaman süresince bir ilaç denenmelidir, bununla birlikte ilaç kombinasyonlarını denemek için de önem verilebilir.

Nöropatik ağrıyı tedavi etmek için kullanılan ilaçları iki tipe ayırmak mümkündür: diğer durumları tedavi etmek için kullanılan fakat sinir sistemi hasarından kaynaklanan ağrıyı azaltmada yararı olduğu bulunan ilaçlar ve analjezikler.

Antidepresanlar

Trisiklik antidepresanlar nöropatik ağrının tüm tiplerini tedavi etmede uzun süredir kullanılmaktadır.3 Klinik tecrübeler, özellikle de periferik nöropatik ağrı vakalarında başlangıç dozu düşükken (örneğin amitriptilin 10-12.5 mg, yatmadan önce) ve haftada birkaç günlük aralıklarla doz yavaşça arttırıldığında antidepresanların oldukça yardımcı olduğunu göstermektedir. Maksimum etkin doz kesin bilinmemektedir fakat genelde gece alınan 75 mg yeterlidir. Faydalı bir sonuç elde etmek için tedavi edilmesi gereken ortalama sayı; ağrıda %50 azalmanın olduğu durumda amitriptilin ile ilgili önceki çalışmalarda 2-3 olarak etkindi fakat yüksek ayrılma oranları hesaba katılınca başarısızdı. 75 mg’ın üzerindeki dozlar beyin, mesane, barsak ve kan basıncı üzerinde antikolinerjik yan etkilere neden olmaktadır. Kuru ağız kaçınılmazken, kilo alımı sık değildir. Eğer bir fayda elde edilmek isteniyorsa, tedavi başlangıcından sonraki birkaç günde gözlenir. Bu fayda antidepresan etkiden bağımsız ortaya çıkmaktadır.

Trisikler dışındaki diğer antidepresanların kullanımı hakkındaki veriler oldukça kısıtlıdır. Venlafaksin faydalı olabilir.4 Yine, doz önerisi “düşük başlanıp yavaşça arttırılması”dır. Etkin doz günlük 225 mg kadar olabilir.

Antikonvülsanlar

Nöropatik ağrıda antiepileptik ilaçların kullanımına dair eski bir gelenek vardır. Fakat, bu ilaçların tümü uyuşukluk, baş dönmesi ve ataksi gibi yan etkilere yol açabilir. Şimdiye kadar, etkinlikleri hakkında neredeyse hiçbir kanıt bulunmamaktaydı, fakat gabapentin ve pregabalin gibi daha yeni ilaçlar diabetik nöropatisi veya postherpetik nevraljisi olan hastalarda daha yaygın çalışılmışlardır. Bu iki ilaç primer afferentlerdeki voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının etkisini düzenlemektedir. Bu şekilde substance P, noradrenalin ve eksitatör aminoasit nörotransmitter olan glutamat ile etkileşiyor gibi gözükmektedir.

Gabapentin ile tedavi edilmesi gereken ve ağrıda %50 azalmanın olduğu hasta sayısı 5 olarak hesaplandı.3,5,6 Yaşlı ve hassas kişilerde ve böbrek bozukluğu olan kişilerde gabapentin günde 100 mg başlanmalı ve ağrıda semptomatik rahatlama sağlanması için birkaç günde bir doz arttırılmalıdır. Etkin doz değeri oldukça değişkendir.

Pregabalin, gabapentin ile benzer etkiye sahiptir. Fakat bu ilaç ile ilgili tecrübeler az sayıda olduğu için dikkatli olmak gerekir. Postherpetik nevralji7 ve ağrılı diabetik nöropati 8 deki etkinlik verileri mevcuttur. Tedavi edilmesi gereken sayı 4.2’dir.3 Yaşlı ve hassas bireylerde dikkatli olunmalıdır. İlk haftanın sonunda günde 75 mg’dan yavaşça arttırılarak günde iki kez 75 mg’a çıkılması daha iyi tolere edilebilir. Antiepileptik ilaçlar ile sık görülen yan etkilere ek olarak bulanık görme ve ödem nedeniyle hastalar nadiren günde iki kez 150 mg dozunu aşmak ister. Gabapentin ve pregabalin böbreklerden atıldıkları için mutlaka böbrek fonksiyonları kontrol edildikten, tercihen kreatinin klirensi hesaplandıktan sonra kullanılmalıdır.

Lamotrigin nöropatik ağrıda kullanılan bir diğer antiepileptik ilaçtır. Fakat  yayımlanan altı randomize kontrollü çalışmanın hiçbiri 40 hastayı aşmamıştır. Benzer olarak, valproat için yapılmış büyük randomize deney bulunmamaktadır ve topiramat ile ilgili çalışmalarda çelişen sonuçlar elde edilmiştir. Gerçek nevraljilerdeki kullanımına zıt olarak nöropatik ağrı tedavisinde karbamezepin kullanımını destekleyen bağımsız bir çalışma bulunmamaktadır. Antiepileptik ilaçlar ile nöropatik ağrı tedavisinde ilaç konsantrasyonu izlemi kullanılmamaktadır. Yan etkilere karşı tolerans gelişimi sınırlayıcı faktördür.

Analjezikler

Basit analjezikler genellikle nöropatik ağrıda etkili değildir, fakat sıklıkla hastanın ağrısında nosiseptör bir komponent de bulunmaktadır. Tüm analjeziklerin yan etkisi bulunmaktadır, bu nedenle ağrıda rahatlama ve yan etkilere karşı  tolerans kazanılması arasında denge kurulması amacıyla haftalara yayılarak azar azar arttırılır. 

Opioidler

Diğer ilaçlara yanıtsız olan ağrı, opioidlere yanıt verebilir. Kompleks bölgesel aprı sendromu tip 1 (refleks sempatik distrofi), fibromyalji, irritable barsak sendromu ve gerilim tipi baş ağrısı gibi kaynağı belirsiz olan ağrı sendromlarında bu yarar gözlenmemektedir.

Oipoidler düşük dozlarda başlanır, mesela oksikodon 5 mg ya da morfin 10 mg günde iki kez gibi. Tolere edilebilen yan etkiler ile birlikte semptomatik rahatlama sağladıkları düzeye kadar günler içinde giderek arttırılır. Daha sonra hastalarda günde iki kez kontrollü salınımlı formülasyonlara geçilir. Oksikodon 40 mg ya da morfin 60 mg günde iki kez gibi orta derecedeki dozlara yanıtsız olan hastalarda, daha yüksek dozlara yanıt vermeleri muhtemel olmadığı ve yan etki riski arttığı için dozu daha fazla arttırmayın.9 Ağrıyı tetikleyen aktiviteler öncesi profilaktik kullanıma bazen izin verilse de, ağrı olmasına bakılmaksızın sabit aralıklarla alınan yavaş salınımlı formülasyonlar, yalnızca ağrı varken analjezi kullanmak   yerine tercih edilirler. Oipoidlerin sık görülen yan etkilerini tedavi etmek için başka ilaçlar gerekebilir. Konstipasyon neredeyse istisnasız olarak tedavi gerektirir. Tramadol için tedavi gerektiren sayıbir meta-analizde 3.9 olarak bulunmuştur,3 fakat kullanılan dozlar göreceli olarak yüksektir. Bu durum baş ağrısı, nöbetler ve özellikle de bir antidepresan ile birlikte kullanılırsa seratonin sendromu10 gibi yan etkilerin görülme şansını arttırabilir.

Diğer ilaçlar

Antidepresanlar, antikonvülsanlar ve opioidler faydasızsa diğer ilaçların rolü kısıtlıdır. Bu durum sıklıkla ağrının alevlenmesi sırasında ortaya çıkar. Ketamin, genellikle nazal ya da paranteral yolla uygulanan bir N-metil-D-aspartat antagonisti, intratekal ya da epidural yolla verilen klonidin ve topikal, oral, parenteral, epidural veya intratekal yollarla verilebilen lokal anestezikler denenebilir. Hastanın ağrısına katkıda bulunan bir nosiseptör ağrı kaynağına dair açık bir klinik kanıt bulunmadığı takdirde nöropatik ağrısı olan hastalarda non-steroid antiinflamatuar ilaç kullanımı endikasyonu yoktur.

Nevraljiler

Postherpetik nevralji dışındaki nevraljilerin tedavisi ayrı olarak düşünülebilir. Çünkü patofizyolojileri bir ölçüde  farklıdır ve muayenede duyusal bozukluklar gözlenmez. Nöropatik ağrıda izlenen santral yolakların sensitizasyonu yerine zararlı olmayan uyarılar tarafından tetiklenirler, baskın olarak arka kök gangliyonlarında, büyükten küçük nöronlara olmak üzere aferent uyarılar ektopik olarak yayılırlar. Klinik olarak bu durum paroksizmal ağrının yüksek frekanslı patlaması olarak izlenir.

Bu sendromlar muhtemelen sodyum kanal blokörü olarak rol oynayan karbamezepine genelde yanıt vermektedir. Krizleri dindirmeye yetecek olan ve beklenmedik yan etkiler oluşturmayan dozlarda kullanılır. Başlangıç dozu değişkendir, fakat genelde bu hastalar yaşlı ve hassas oldukları için başlangıç dozu daima 50 vaya 100 mg olmalıdır. Karbamezepin bu dozda dahi etkili olabilmektedir fakat uyuşukluk ve baş dönmesi gibi yan etkilerin toleransına bağlı olarak genelde birkaç gün içinde dozun arttırılması gerekir. Atak kontrol altına alındıktan sonra dozun ne zaman azaltılacağı konusu sorun taşımaktadır. Kontrol altına alındıktan 1-2 hafta sonra dozu azaltma girişiminde bulunabilir. Kademeli olarak azaltılmasına rağmen dozun sonlandırılması genelde güçtür, idame dozuna gereksinim duyulabilir.

Eğer karbamezepin işe yaramıyorsa, pek çok ikinci-basamak ilaç bulunmaktadır. Bu ilaçların hiçbiri yeteri kadar çalışılmamıştır. Bu ilaçlar okskarbezepin, lamotrigin, gabapentin ve baklofendir. Eğer trigeminal nevraljisi olan hastalarda kontrol sağlanamıyorsa, erkenden cerrahiye göndermek düşünülmelidir.

 

Kaynaklar;

1. Merskey H, Bogduk N, editors. Classification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms, 2nd edition. Seattle: International Association for the Study of Pain; 1994.

2. Gilron I, Bailey JM, Tu D, Holden RR, Weaver DF, Houlden RL. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005;352;1324-34. [R]

3. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005;118:289-305.

4. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, Lei D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 2004;110:697-706. [RS]

5. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998;280:1831-6. [RS]

6. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA 1998;280:1837-42. [RS]

7. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, Sharma U, LaMoreaux L, Bockbrader H, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003;60:1274-83. [RS]

8. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind placebo-controlled trial. Pain 2004;110:628-38. [RS]

9. Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS, Reisner L, Taylor K, Mohr D. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. N Engl J Med 2003;348:1223-32. [RS]

10. Kaye K. Trouble with tramadol. Aust Prescr 2004;27:26-7.

 

Robert D. Helme

Professor, Department of Medicine, Royal Melbourne Hospital, University of Melbourne, and Director, Department of Neurology, Western Health, Melbourne

Australian Presciber.2006;29(3);72-75

 

Yayınlanma: 29.8.2007 | Görüntülenme: 27126
    Yorum Abonelik
    Oyla!
    Etiket Ekle
    Etiket:

    Kullanıcı:
    Parola:
    Yeni Üyelik Parola Hatırlat

    Ana Sayfa | Hakkımızda | İletişim | Kullanım Şartları | Gizlilik Politikası



    radyo dinle aşı takvimi podcast tips blog video blog kongre online dinle peaceful videos music videos blog klip şarkı sözü lyrics videos ilahi ezgi dinle